Für die Belegschaft des Gaffney Medical Centers in der US-Metropole Chicago geht es regelmäßig drunter und drüber. Jeden Tag aufs Neue kämpft das medizinische Team um die Notaufnahme-Ärzte Dr. Will Halstead (Nick Gehlfuss) und Dr. Natalie Manning (Torrey DeVitto), sowie die Schwester April Sexton (Yaya DaCosta) und den Psychiater Dr. Daniel Charles (Oliver Platt) um das Leben und das Wohlbefinden ihrer Patienten. Zur Seite steht ihnen dabei Sahron Goodwin (S. Epatha Merkerson), die engagierte Chefin des Krankenhauses, die so gut es geht versucht, ihren Leuten den Rücken frei zu halten. Doch machen den Helfern auch immer wieder ihre eigenen, privaten Probleme zu schaffen, was ihren schwierigen und stressigen Arbeitsalltag oft nicht gerade einfacher werden lässt.